Les résultats de la flore intestinale en immunothérapie

Comment est-il possible que les thérapies immunitaires produisent des résultats remarquables chez certains patients alors qu’elles ne fonctionnent pas chez d’autres ? Le fait qu’il ne s’agisse pas seulement de la tumeur elle-même est mis en lumière par trois articles récemment publiés, dans une approche explicative novatrice. Trois études publiées dans Science en janvier 2018 prouvent que la diversité des bactéries résidant dans le corps, le soi-disant microbiome, module l’efficacité des nouvelles thérapies.

Les effets de première étude de flore intestinale immunothérapie

L’idée de base n’est pas complètement nouvelle. En 2015, la première étude préclinique a fourni la preuve que la flore intestinale influence la réponse aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI). L’administration orale d’un certain genre de bactéries intestinales (bifidobactéries) a montré ici des effets antitumoraux – en outre, l’efficacité d’une flore intestinale immunothérapie par anticorps spécifiques contre la PD-L1 (ligand de la protéine de mort cellulaire programmée pourrait être considérablement accrue par une supplémentation supplémentaire de la bactérie. La résistance primaire aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires pourrait être due à une perturbation de la flore intestinale immunothérapie. Ce qui avait alors été découvert dans le modèle murin a maintenant été repris par plusieurs équipes de recherche et publié leurs résultats en janvier 2018. Deux études ont examiné des échantillons de selles de patients atteints d’un mélanome avant de commencer l’immunothérapie (traitement par anticorps contre la PD-1 avec le nivolumab ou le pembrolizumab, quelques patients contre la CTLA4 avec l’ipilimumab).2,3 La composition et la diversité de la flore intestinale différaient considérablement entre les répondeurs (38%) et les non-répondeurs (62%). Les patients présentant une grande diversité et un grand nombre de “bonnes” bactéries étaient les plus susceptibles de répondre à la flore intestinale immunothérapie. Selon les résultats de l’étude, une forte proportion de Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens, Enterococcus faecium ainsi que des bactéries du genre Clostridiales (par exemple Ruminococceae, Faecalibacterium) sont considérées comme favorables, tandis que l’augmentation de la présence de bactéries bactériennes est associée à une réponse plus faible au traitement. Sans le soutien du microbiome, le système immunitaire ne semble pas fonctionner efficacement contre les tumeurs. Les non-répondeurs ont montré des déséquilibres dans la composition de la flore intestinale immunothérapie, qui étaient corrélés à une activité perturbée des cellules immunitaires (tant au niveau systémique que local). Les patients présentant une proportion plus élevée de bactéries “bénéfiques” ont montré une réponse cytokine plus persistante au blocage de la PD-1 et une infiltration plus efficace des cellules T dans le microenvironnement de la tumeur avec une capacité accrue de ces cellules T à tuer les cellules tumorales.

La composition de la flore intestinale immunothérapie entraîne également des changements dans la situation métabolique – chez les répondeurs, les voies de signalisation anaboliques prédominaient, alors que chez les non-répondants, elles étaient cataboliques. Chez les souris aseptisées, la croissance de la tumeur a été réduite par la seule transplantation fécale des répondeurs. De plus, la thérapie avec les inhibiteurs de la PD-1 n’a été efficace que chez les souris qui ont reçu des selles de répondeurs.

La prise d’antibiotiques associée à une faible réponse au blocage de flore intestinale immunothérapie 

La troisième nouvelle étude montre que les patients qui ont été traités aux antibiotiques peu avant ou au début de l’immunothérapie ont de moins bonnes chances de répondre à cette thérapie. Cela semble être particulièrement vrai pour les antibiotiques qui inhibent les protéines PD-1 ou PD-L1.5,6

Ils ont examiné des échantillons de patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) et de carcinome rénal et ont constaté que les non-répondants présentaient de faibles niveaux de bactéries Akkermansia muciniphila. L’administration orale de la bactérie a permis de rétablir un taux de réponse normal à l’immunothérapie chez les souris traitées aux antibiotiques. Comme dans l’étude sur le mélanome, une grande diversité de la flore intestinale est corrélée à une plus longue survie sans progression après un traitement par anticorps PD-1.

Le microbiome peut-il être modifié pour que la flore intestinale immunothérapie fonctionnent mieux ?

Cela conduit naturellement à la question inverse : le microbiome peut-il éventuellement être modifié de telle sorte que les thérapies fonctionnent mieux ?

Selon l’un des auteurs, le professeur Thomas Gajewski, une étude clinique avec des probiotiques (bifidobactéries) doit être menée cette année. En outre, les équipes de recherche espèrent également compléter le catalogue des bactéries “utiles” et “défavorables”. Par exemple, la connaissance de la composition du microbiome individuel du patient, ainsi que des caractéristiques génétiques de la tumeur et d’autres caractéristiques, pourrait fournir un modèle multifactoriel qui pourrait être utilisé pour mieux estimer les chances de succès de l’immunothérapie. Environ la moitié des patients atteints de cancer ne répondent pas à l’immunothérapie, mais doivent quand même en accepter les effets secondaires. Dans une future contribution sur les immunothérapies, nous nous concentrerons donc sur ce sujet important et discuterons d’autres mécanismes de résistance ainsi que des biomarqueurs qui pourraient être utiles pour prédire les taux de réponse.